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近日，蚌醫(yī)大一附院臨床試驗(yàn)研究中心周煥教授團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳春燕教授和馬賽副研究員團(tuán)隊(duì)合作在JCR分區(qū)Q1，中科院分區(qū)大類學(xué)科醫(yī)學(xué)1區(qū)，小類學(xué)科腫瘤學(xué)1區(qū)期刊Oncogene在線發(fā)表題為“SUMOylation facilitates the stability of BCR-ABL to promote chronic myeloid leukemia progression”的研究論文。

該研究綜合運(yùn)用了生物化學(xué)與分子生物學(xué)、藥理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)分析學(xué)等多種手段，系統(tǒng)解析了SUMO化修飾在BCR-ABL介導(dǎo)的慢性粒細(xì)胞白血?。＃┻M(jìn)展中的作用。同時(shí)開(kāi)展SUMO化抑制劑2-D08在制備治療慢性粒細(xì)胞白血病及其酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥藥物中應(yīng)用的研究，已申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利。周煥教授為研究論文的共同通訊作者和專利發(fā)明人之一。

性粒細(xì)胞白血病是由t（9；22）染色體易位形成BCR-ABL融合基因介導(dǎo)的骨髓增殖性腫瘤。TKIs耐藥和BCR-ABL的持續(xù)表達(dá)是慢粒進(jìn)展的原因。TKIs抑制BCR-ABL激酶活性但無(wú)法完全清除慢粒白血病干細(xì)胞。在蛋白質(zhì)水平上抑制BCR-ABL表達(dá)可能為慢粒治療提供了干預(yù)方向。SUMO（Small Ubiquitin-like Modifier，小泛素樣修飾蛋白）化修飾是一種翻譯后修飾，通過(guò)酶促反應(yīng)將SUMO蛋白共價(jià)連接到靶蛋白的特定賴氨酸殘基上，BCR-ABL是否存在SUMO化修飾？如果存在SUMO化修飾，其如何影響B(tài)CR-ABL蛋白表達(dá)介導(dǎo)的慢粒進(jìn)展，尚不清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種通過(guò)SUMO修飾調(diào)節(jié)BCR-ABL蛋白降解的新機(jī)制。E3 SUMO連接酶TRIM28在慢粒進(jìn)展過(guò)程中表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)BCR-ABL的SUMO化，從而抑制其與自噬受體P62的結(jié)合并抑制BCR-ABL的自噬降解。敲低或敲除TRIM28以及使用SUMO化抑制劑可以抑制細(xì)胞系來(lái)源的異種移植小鼠模型和患者來(lái)源的異種移植模型的疾病進(jìn)展。此外，靶向TRIM28和使用SUMO化抑制劑均可抑制TKI耐藥慢粒細(xì)胞的增殖以及耐藥細(xì)胞來(lái)源的疾病進(jìn)展。該研究揭示了TRIM28維持BCR-ABL蛋白穩(wěn)定性從而促進(jìn)慢粒進(jìn)展的機(jī)制；闡釋了TRIM28促進(jìn)的SUMO化修飾在BCR-ABL介導(dǎo)的慢粒進(jìn)展中的重要作用，為慢粒治療提供了潛在靶點(diǎn)。

SUMO化抑制劑2-D08通過(guò)抑制該修飾促進(jìn)BCR-ABL蛋白降解，顯著抑制白血病細(xì)胞增殖。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其有效抑制TKI耐藥細(xì)胞活性，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示5mg/kg劑量可改善慢粒小鼠肝脾浸潤(rùn)。該抑制劑為克服慢粒耐藥提供了新方案，填補(bǔ)了SUMO化修飾在慢粒治療中的應(yīng)用空白。

（張青黃/審  萬(wàn)巍/文圖）